“我是一名大B細胞淋巴瘤患者，我還年輕，很希望能用上CAR-T治療。”一名網友評論道。6月23日，國家藥品監督管理局正式批準復星凱特靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產品阿基侖賽注射液(商品名：奕凱達)的新藥上市申請。而不久后，網上即流傳出疑似“奕凱達”售價120萬元/袋的藥品銷售訂單。作為國內“定制抗癌”的開路者，CAR-T細胞治療產品如何實現商業化落地引發關注。
創新療法帶來新希望
作為中國首個獲批準上市的細胞治療類產品，奕凱達獲批用于二線或以上系統性治療后復發或難治的大B細胞淋巴瘤患者治療。記者從復星凱特內部人士處獲悉，奕凱達在獲批后實際上已經開始為患者定制化生產治療產品，但從制備到回輸以及起效，仍需一段時日。
“CAR-T治療的臨床需求量還是挺大的。”對于國內首個CAR-T產品上市，廣東省第二人民醫院血液科主任張青表示“在預期之中”。
身為免疫治療的一種，CAR-T的細胞療法的原理是通過采集患者T細胞進行體外基因工程修飾，使T細胞可以識別特定腫瘤靶點，再回輸給患者，從而對腫瘤進行精準打擊。數據顯示，CAR-T治療彌漫大B細胞淋巴瘤，有效率有82%，完全緩解率可達到54%(徹底清除腫瘤細胞)。對于部分大B細胞淋巴瘤患者來說，又有了生的希望。
“CAR-T治療的前景也很廣闊”，張青主任指出，CAR-T產品不僅能治療彌漫大B細胞淋巴瘤，包括急性B細胞性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤都可以應用。而針對其他靶分子的CAR-T，也可以應用到骨髓瘤或其他實體瘤。據悉，省二醫院血液科早在2015年末就以臨床試驗的方式開展了CAR-T治療項目，目前已經做了將近100例患者，病種包括急性B淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤和套細胞淋巴瘤等。
奕凱達是復星凱特從美國KitePharma引進CAR-T細胞治療產品Yescarta進行技術轉移，并獲授權在中國進行本地化生產的細胞治療藥品。2017年Yescarta被美國FDA批準上市，目前已在38個國家和地區獲批上市，積累了近5000例患者使用數據。
Yescarta用于藥品注冊申報的關鍵臨床研究ZUMA-1的Ⅱ期臨床研究結果顯示，101例難治性大B細胞淋巴瘤患者中接受Yescarta治療后，總緩解率為83%，完全緩解率達到了58%。中位隨訪27.1個月，仍有39%的受試者持續緩解，其中37%的受試者持續完全緩解。2020年12月公布的4年隨訪結果顯示，中位隨訪時間51.1個月，4年總生存率為44%。同時，真實世界數據與臨床研究數據高度相似。
CAR-T細胞治療安全嗎?
不過，張青主任提醒，CAR-T治療本身存在諸多限制，首先是安全性問題。CAR-T治療潛在的風險是細胞因子釋放綜合征(又稱為“細胞因子風暴”)，必須要有豐富臨床經驗的醫療中心才能處理。
對于首個細胞治療產品安全性的問題，復星凱特方面表示，高質量的細胞制備工藝和質控關乎臨床的安全性和有效性，在接受CAR-T治療后可能會引發“細胞因子風暴”或“神經毒性”副作用，不過許多具備資質的醫院及有經驗的專家在臨床上已經有了很好的副作用控制和干預手段。在CAR-T產品的治療使用中，對醫生的要求較高，需要其及時、規范地處理不良反應。選擇合作醫院時，復星凱特有自己的準則：第一階段，全面了解醫院臨床資質、質量體系和硬件設施;第二階段，人員的培訓認證，包括產品特點，單采血、運輸、回輸各有什么要求，回輸之后怎么管理、觀察、隨訪;第三階段，聯合實操演練。單采血操作應在具有單采血采集資質的醫療機構進行，并建議符合衛健委頒布的《非血源造血干細胞移植技術管理規范》和《非血源造血干細胞采集技術管理規范》。
與PD-1免疫治療需要長期用藥不同，CAR-T治療是一次性輸注。而從決定使用CAR-T治療，到對患者進行單采血到回輸CAR-T，總共需要600多個步驟。
復星凱特介紹，CAR-T作為個體化定制藥品，每個產品都來自患者自身的T細胞，開發生產和使用非常復雜，在制造和交付上要求精準和速度，需要投入大量資源，并在符合GMP的生產條件下，實現連續規范的生產，每批次都要求進行嚴格的質量檢測。治療中心向患者回輸CAR-T前，要求經過復星凱特詳細的培訓和認證。
據悉，作為從“血管到血管”的自體細胞療法，產能依賴于規?；虡I生產能力，復星凱特1萬平方米的CAR-T產業化生產基地已在張江創新藥產業基地建成并正式啟用，并已通過上海市藥監局的GMP符合性現場檢查。
CAR-T治療由誰來買單?
而對于患者來說，CAR-T治療最大的瓶頸或許還是昂貴的治療費用。
此前網傳奕凱達的訂單價格為120萬元人民幣一袋(約68ml)，引發大眾關注。7月18日，在奕凱達上市會上，復星凱特并未公開披露產品的市場定價。
對此，復星凱特回復南方日報記者時表示，奕凱達產品定價根據價值、療效、成本、流通等多項因素綜合考量制定，正在積極與多方開展合作，將通過患者福利項目、協助患者進行金融分期服務、商業保險、城市定制險等創新支付模式和方案，希望可以惠及更多中國患者。
據悉，Yescarta在美國、歐洲定價為37.3萬美元(約合240萬元人民幣)。如果按照網上流傳售價來計算，奕凱達的價格已是目前全球的最低價，只有歐美國家一半。
個性化“定制抗癌”，意味著CAR-T無法通過大規模量產來降低價格。那么百萬元的治療費用由誰來買單?
記者獲悉，與商業保險的結合將成為奕凱達未來支付的重要渠道。據悉，自奕凱達獲批上市以來，復星凱特積極推進商保和城市定制險，截至目前已被平安人壽、平安健康、復星聯合健康等4個商保以及1個城市定制險“長沙惠民保”納入報銷目錄。與此同時，復星凱特表示，也會協助患者進行金融分期服務，未來將陸續推出更多患者福利項目，期待奕凱達能被更多城市納入報銷目錄。
業內也期待，CAR-T治療可以像PD-1一樣隨著競爭者加劇迎來斷崖式降價。公開資料顯示，目前CAR-T細胞療法市場跟進者眾多。GBIMETRIX數據顯示，截至今年6月25日，包括復星凱特在內，共有23家公司的39種CAR-T產品以上市為目的正式向國家藥監局提交申請，其中包括19個針對惡性血液腫瘤的CD19靶向療法。
張青主任認為，定制化是CAR-T價格居高不下的關鍵因素，也會制約CAR-T治療的大規模應用。“研發通用型CAR-T產品或許才是未來解決之道。通用型的CAR-T來自健康人，去除了一段序列，使其不被患者的T細胞識別而被消滅，也不會引起排斥反應，可以量產，也可以用于老人和兒童等無法自體制備CAR-T細胞的人群。”
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